医用【气雾剂与喷雾剂】区分（科普）

 

本文源自：吸入制剂

 第一节 气雾剂

概述

（一）气雾剂的含义——系指含药溶液、乳浊液或混悬液与适宜抛射剂共同封装于具特制阀门系统的耐压容器中制成的制剂。如，沙丁胺醇气雾剂，丙酸氟替卡松气雾剂，布地奈德气雾剂，云南白药气雾剂等。近年来，气雾剂的研究越来越活跃，产品越来越多，包括局部治疗药、抗哮喘药、抗生素药、抗病草药等，加之新的吸入给药装置的应用等，使气雾剂的应用越来越方便，病人更易接受。

 

传统中药气雾剂的历史——古代有燃烧香树脂、桉叶油等气体治病； 有胡荽加酒煮沸以其香气治疗豆疹；《普济方》记载莨菪和热水共置瓶内，嘴含瓶口以其气雾治疗虫牙。

 

现代气雾剂最早源于——1862年Lynde提出的用气体的饱和溶液制备加压的包装，直至1931年，Rotheim第一次用液化气体制备了具有现代意义的气雾剂的原形。

 

1943年Goodhue用二氯二氟甲烷（商品名F12）作为抛射剂制备了便于携带的杀虫用气雾剂，这应该是气雾剂发展过程中最具有实际意义的重要一步。1947年杀虫用气雾剂上市，以后随着低压抛射剂和低压容器的开发成功，气雾剂成本降低，并迅速发展起来，1955年被用于呼吸道给药，至此，气雾剂走上现代制剂发展的道路。

 

（二）气雾剂的特点

气雾剂的优点：(1)速效、定位作用；(2)药物清洁无菌、稳定性强；

(3)能避免胃肠道破坏和首过效应（如多肽类药物）；(4)剂量准确；(5)多途径给药 。

气雾剂的缺点：(1)成本高；(2)制冷效应多次使用受伤皮肤上引起不适与刺激；

(3)氟氯烷烃抛射剂在一定浓度对心脏有致敏性，造成心律失常；(4)空气污染。

 

（三）气雾剂的分类

(1)按分散系统： a..溶液型； b.混悬型； c.乳剂型（泡沫型）

(2)按给药用途：a.呼吸器官吸入用（局部作用或全身作用）；b.皮肤粘膜用；c.空间消毒用

(3)根据相的組成分类： a.  二相气雾剂；b.  三相气雾剂：I）  O/W 型乳剂型  

II）  W/O 型乳剂型   III） 混悬型

（4）按给药质量与否分类：a.定量气雾剂；b.非定量气雾剂

 

（四）气雾剂经肺吸收的机理

1、吸收途径：气雾剂主要通过肺部吸收，吸收的速度很快，不亚于静脉注射。

 

（1） 药物经肺吸收的路线

气管→支气管→细支气管→肺泡管→肺泡嚢

60~2um以下、0.5um以上         

吸入型气雾剂的微粒大小以在0.5~5um最适宜

(2)肺部具有很大的表面积和毛细血管: 肺泡呈圆球形，数量大，由上皮细胞膜组成，两相邻肺泡之间毛细血管分布致密，血流丰富，药物吸收快。毛細血管丰富，距離临近毛细血管壁的距离仅为0.5~1um。

肺泡囊的个数：3～4亿；总表面积：70~100㎡

（体表面积的25倍）

(3)血液通过肺循环的量很大：自心脏输出的血液几乎全部通过肺。

 

2、影响吸收的因素：（1）药物性质（小分子、脂溶性大的药物吸收较快）

（2）雾粒大小（0.5~5um最适宜、控制在10um以下）

（3）呼吸情况（粒子的沉积量与呼吸量成正比，与呼吸频率成反比）

气雾剂的组成

气雾剂由药物与附加剂、抛射剂、耐压容器、阀门系统组成的。

（一）药物与附加剂

（1）药物：用于制备气雾剂的中药

（2）附加剂：常用的附加剂有潜溶剂、乳化剂、助溶剂、润湿剂、抗氧剂、防腐剂、矫味剂等。（各附加剂对呼吸道、皮肤或黏膜应无刺激性）

 

（二）抛射剂——是气雾剂喷射的动力，且兼作药物的溶剂。要求：①在常温下的蒸气压略高于大气压；②无毒、无致敏性反应和刺激性；③惰性，不与药物等反应；④不易燃、不易爆炸；⑤无色、无臭、无味；⑥价廉易得

 

（1）抛射剂的分类：

氟氯烷烃：氟里昂(freon)，但对臭氧层有很强的破坏作用，现已禁用。

       碳氢化合物：主要品种有丙烷、正丁烷和异丁烷，国内不常用。

       压缩气体：主要品种有CO2、N2和NO等，常用于喷雾剂。

       氟氯化碳类：HFA-134A，HFA-227（常用），是氟利昂较好的替代品。

        二甲醚：是一种无色气体，具有水溶性和优良的容积性能。但因其具有易燃性，故美国FDA并未批准用于MDI。

 

（2）抛射剂的用量 抛射剂喷射能力的强弱决定于抛射剂的用量及自身蒸汽压（抛射剂用量大，蒸汽压高，喷射能力强，反之则弱）。

 

（三）耐压容器：气雾剂容器必须不与药物和抛射剂起作用、耐腐蚀性、性质稳定、耐压、轻便、价廉等。

1.金属容器： 容量大，耐压性高，质地较轻，携带与运输均方便，但化学稳定性交差，需在容器的内壁涂以环氧树脂或乙烯基树脂等有机物质，以增加其耐腐蚀性能或镀锡、银，但价格较贵。

 

2.玻璃容器：化学性质稳定但耐压和耐撞击性差，一般用于压力和容积不大的气雾剂。目前多用外壁搪塑的玻璃瓶，搪塑液为聚氯乙烯树脂、本二甲酸二丁酯、硬脂酸钙、硬脂酸、色素配成的粘稠浆液，以减轻因碰撞、震动照成的影响。

 

3.塑料容器：特点是质轻，牢固，能耐受较高的压力，具有良好的抗撞击性和耐腐蚀性。但塑料容器有较高的渗透性和特殊的气味，易引起药液变化。一般选用化学稳定性好，耐压和耐撞击的塑料，如热塑性聚丁烯对苯二甲酸酯树脂和缩乙醛共聚树脂等。

 

（四）阀门系统——控制药物和抛射剂从容器射出，阀门系统要求坚固、耐用、结构稳定。

分为定量阀门，非定量阀门。

1.一般阀门系统：由封帽、橡胶封圈、阀门杆、弹簧、浸入管、推动钮等部件组成。其中阀门杆是重要部分，由塑料或不锈钢制成，上端有内控和膨胀室，下端有一段细槽供药液进入定量室，内孔是阀门沟通容器内外孔道，关闭时被弹性橡胶封圈封住，使容器内外不通，当掀下推动按钮时，内孔与药液相通，容器内容物通过内控进入膨胀室而喷射出来。膨胀室位于内孔之上阀门杆内。容器内容物由内孔进入此室，骤然膨胀，抛射剂汽化，将药物分散，连同药物一起呈雾状喷出。

 

2.定量阀门：除具有一般阀门各部件外，还有一个塑料或金属制的定量室（杯），它的容量决定每次用药剂量。一般定量阀门能给出0.05～0.2ml的药液，适用于剂量小，作用强或含有毒性药物的吸入气雾剂。定量小杯下端有两个小孔，用橡胶垫圈封住，灌装抛射剂时，因灌装系统的压力大，抛射剂可经过此小孔注入容器内，抛射剂灌装后小孔仍被橡胶垫圈封住，使内容物不能外漏。   

中药气雾剂的制备

（一）工艺流程

 

气雾剂应在要求的洁净度环境配制，及时灌封于灭菌的洁净干燥容器中。整个操作过程应注意防止微生物的污染。

 

（二）中药原料的处理与附加剂的选用

首先中药饮片选用适当的溶剂和方法提取、纯化、浓缩，制成药液，并按照溶液型、混悬型、乳剂型气雾剂的不同要求，选择适宜的附加剂进行配制。

 

1.溶液型气雾剂：将中药提取物与附加剂溶解于抛射剂中，必要时可加入适量潜溶剂，制成澄清、均匀的溶液。

2.混悬型气雾剂：将药物粉碎至10μm以下的微粒，加入附加剂在胶体磨中充分混匀研细，制成稳定的混悬液。注意严格控制水分含量在0.03%以下，如果所含水分超过这个临界值，在贮存过程中药物会相互凝集并出现黏壁现象，从而影响药物喷出时剂量的准确性。一般水分控制在0.005%以下。

3.乳剂型气雾剂：按一般制备乳剂的方法制成合格、稳定的药物乳剂。乳剂型液滴在液体介质中应分散均匀。目前应用较多的为O/W型。

 

（三）容器与阀门系统的处理与装配

(1)气雾剂容器的处理  将洗净烘干并预热至120～130℃的玻璃瓶浸入搪塑液中，使瓶颈以下黏附一层浆液，倒置，于150～170℃烘干，备用。对塑料涂层的要求是：能均匀地紧密包裹玻璃瓶，万一爆瓶不致玻璃片飞溅，外表平整、美观。

(2)阀门零件的处理与装配  将阀门的各种零件分别处理：①橡胶制品可在75%乙醇中浸泡24小时，以除去色泽并消毒，干燥备用；②塑料、尼龙零件洗净再浸在95%乙醇中备用；③不锈钢弹簧在1%～3%碱液中煮沸10～30分钟，用水洗涤数次，然后用蒸馏水洗两三次，浸泡在95%乙醇中备用。最后将上述已处理好的零件，按照阀门的结构装配。

 

（四）药物的分装与抛射剂的填充

（1）药物的配制与分装

按处方组成及所要求的气雾剂类型进行配制。溶液型气雾剂应制成澄清药液；混悬型气雾剂应将药物微粉化并保持干燥状态；乳剂型气雾剂应制成稳定的乳剂。将上述配制好的合格药物分散系统，定量分装在已准备好的容器内，安装阀门，扎紧封帽。

 

（2）抛射剂的填充

抛射剂的填充有压灌法和冷灌法两种：

①压灌法  目前国内多用此法。操作步骤是先将配好的药液在室温下灌入容器内，再将阀门装上并轧紧，抽去内部空气，然后通过压装机压入定量的抛射剂。液化抛射剂经砂棒过滤后进入压装机。操作压力以68.65～105.975kPa为宜。压力低于41.19kPa时，充填无法进行。压力偏低时，抛射剂钢瓶可用热水或红外线等加热，使达到工作压力。当容器上顶时，灌装针头伸入阀杆内，压装机与容器的阀门同时打开，液化的抛射剂即以自身膨胀压入容器内。

压灌法的特点是设备简单，不需要低温操作，抛射剂损耗较少，缺点是抛射剂需经阀门进入容器，生产速度稍慢，且受阀门影响，抛射剂进入容器后，同体积的空气无法排出，使成品压力较高，且在使用过程中压力的变化幅度较大。国外气雾剂的生产主要采用高速旋转压装抛射剂的工艺，该方法是融容器输入、分装药液、驱赶空气、加轧阀门、压装抛射剂、产品包装输出于一体，生产设备系用真空抽除容器内空气，可定量压入抛射剂，因产品质量稳定，生产效率大为提高。

 

②冷灌法  将包括抛射剂和药物的药液借助冷灌装置中热交换器冷却约－30℃~－50℃，使罐中的药物、抛射剂保持液体状态，一次定量加入敞开的药瓶中，立即将药瓶装阀并密封。本法的主要优点在于简单，能适用于任何接在药瓶上的阀，使生产流程的变化最小化；抛射剂直接灌入容器，速度快，对阀门无影响；因为抛射剂在敞开情况下进入容器，空气易于排出，成品压力交稳定。缺点是：高能耗（冷却），需制冷设备及低温操作；抛射剂蒸发可能造成装量不一；湿气冷凝构成污染，含水产品不宜采用此法充填抛射剂。

气雾剂的质量检查

（一）容器和阀门检查

气雾剂容器和阀门各部件尺寸精度和溶胀性应符合要求，不与内容物发生理化变化，能耐压。

 

（二）破损与漏气检查

1.破损检查  将气雾剂放入有盖的铁丝篓内，浸没于40℃+±1℃的水浴中1小时（或55℃、30分钟），取出冷至室温，拣去破裂及塑料保护不紧密的废品。

2.漏气检查  将气雾剂称重，于室温直立72小时以上，再称重，然后计算每瓶漏气的重量。

 

（三）喷射试验和装量检查

1.非定量阀门气雾剂 

（1）喷射速率  按《中国药典》2010年版一部附录IZ【喷射速率】项下方法检查，计算每瓶的平均喷射速率（g/s），应符合规定。

（2）喷出总量  按《中国药典》2010年版一部附录IZ【喷出总量】项下方法检查，应符合规定。

2.定量阀门气雾剂  

（1）每瓶总揿次  按《中国药典》2010年版一部附录IZ【每瓶总揿次】项下方法检查，分别计算喷射次数，应符合规定。

（2）每揿喷量   按《中国药典》2010年版一部附录IZ【每揿喷量】项下方法检查，应符合规定。

（3）每揿主药含量  按《中国药典》2010年版一部附录IZ【每揿主药含量】项下方法检查，计算平均每揿主药含量，应符合规定。

 

（四）粒度检查

吸入用混悬型气雾剂应作粒度检查。按《中国药典》2010年版一部附录IZ【粒度】项下方法检查，药物粒径大多数在5μm以下，粒径大于10μm的粒子不得超过10粒。

 

（五）无菌检查

用于烧伤或严重创伤的气雾剂，按《中国药典》2010年版一部附录ⅩⅢB无菌检查法检查，应符合规定。

 

（六）微生物限度检查

按《中国药典》2010年版一部附录ⅩⅢC微生物限度检查法检查，应符合规定。

 

                            第二节  喷雾剂

                              概述

（一）喷雾剂（sprays）的含义 是指不含抛射剂，借助手动泵的压力或其他方法将内容物以雾状等形态喷出的制剂。喷射药液的动力是借助手动泵的压力或压缩在容器内的气体，不需要抛射剂。压缩空气作动力其喷出的微粒大小约在20-60 μm，当人体吸入后能达到末端支气管；惰性气体作动力喷出的微粒大小为10 μm以下，吸入后可达到肺部深处。超声雾化器，其雾粒为5 μm以下占多数，吸入后能达到细支气管和肺泡内。该剂型又称气压制剂，如硫酸异丙肾上腺素喷雾剂（新气喘宁喷液），用于治疗支气管炎和哮喘等疾病。

 

（二）喷雾剂的分类

1.按分散系统分类  可分为溶液型、乳剂型和混悬型喷雾剂。

2.按给药定量与否分类  可分为定量喷雾剂和非定量喷雾剂。

3.按雾化原理分类  可分为喷射喷雾剂、超临界辅助喷雾剂和超声波喷雾剂。喷射喷雾剂又可分为以手动泵为动力和压缩气体为动力两种。

4.按给药途径分类  可分为呼吸道吸入给药、皮肤给药、鼻腔给药等。

（三）喷雾剂的特点

（1）使用方便，不含抛射剂，可避免对大气污染；减少了抛射剂对机体的副作用与刺激性。

（2）处方简单，生产设备简单，成本低，生产安全性高。

（3）无需预压，仅需很小的触动力即可达到喷雾所需压力

（4）适用范围广，即适合局部给药，也可产生全身作用。

喷雾剂的装置

以压缩气体为动力的喷雾剂，装置由容器与阀门系统组成。一般选用金属容器，如不锈钢容器或马口铁制的容器，后者内壁涂以聚乙烯树脂作底层、环氧树脂作外层的复合防护膜，可大大提高其耐腐蚀性。同时应对逐个进行耐压试验，一确保使用安全。

其阀门系统与气雾剂相同，但阀杆的内孔一般有3个，且比较大，以便于物质的流动。

目前常用的喷雾剂是利用机械或电子装置制成的手动泵进行喷雾给药的。这些喷雾给药装置一般由手动泵和容器两部分组成。手动泵是借助手压触动器产生压力，将喷雾器内药液以雾滴、乳滴或凝胶等形式释放的装置。使用方便，适应范围广，仅需很小的触动压力即可达到全喷量。该装置中各组成部件均应采用无毒、无刺激性、性质稳定、与药物不起反应的惰性材料制造。

喷雾剂的制备

（一）中药饮片的处理

根据处方中药物性质，采用适当方法对中药饮片进行提取、纯化、浓缩。中药提取物经过纯化处理，可减少喷雾剂贮存中杂质的析出，从而增加制剂的稳定性，并避免沉淀物堵塞喷嘴影响药液的喷出。

对于难容性药物，则需要应用超微粉碎等技术将药物制成5 μm或 10μm以下的微粉，供配制混悬型喷雾剂用。

（二）压缩气体的选择

常用的压缩气体有CO₂、N2O、N2，

制备喷雾剂时，要施加较压缩气体高的压力，一般在61.8～686.5kPa表压的内压，以保证内容物能全部用完，因此对容器的牢固性要求较高，必须能抵抗1029.7kPa表压的内压。

 

内服喷雾剂大都采用氮或二氧化碳等压缩气体为喷射药液动力。其中氮的溶解度小，化学性质稳定，无异臭。二氧化碳的溶解度虽高，但能改变药液的pH值，使其应用受到限制。

压缩气体在使用前应经过净化处理，方法可参照注射剂中填充气体的净化工序。

 

（三）药液的配制与灌封

药液应在要求的洁净度环境配制并及时灌封于灭菌的洁净干燥容器中。烧伤、创伤用喷雾剂应采用无菌操作或灭菌。

1.药液的配制  喷雾剂的内容物根据药物性质及临床需要，可配成溶液、乳浊    液、混悬液等不同类型。配制时可添加适宜附加剂，如增溶剂、助溶剂、抗氧剂、防腐剂、助悬剂、乳化剂剂pH调节剂等，有些皮肤给药的喷雾剂可加入适宜的透皮促进剂（如氮酮）。所加附加剂均应符合药用规格，对呼吸道、皮肤、黏膜等无刺激性、无毒性。

 

2.药液的灌封  药液配好后，经过质量检查，灌封于灭菌的洁净干燥容器中，装上阀门系统（雾化装置）和帽盖。工业生产中，喷雾剂的灌封可在全自动喷雾剂灌装生产线上进行。目前常用全自动喷雾剂灌装生产线（由理瓶机、平顶链输送机及灌装、放阀和封口三工位一体的自动灌装线组成），适用于15～20ml铝罐、塑料罐、玻璃瓶的灌装，各工位并能实现有瓶工作，无瓶停机的全部功能。使用压缩气体的喷雾剂，安装阀门，轧紧封帽，压入压缩气体，即得。

喷雾剂的质量检查

1.内容物检查，溶液型喷雾剂药液应澄清；乳状液型喷雾剂液滴在液体介质中应分散均匀；混悬型喷雾剂应将药物细粉和附加剂充分混匀，研细，制成稳定的混悬液。

2.除另有规定外，喷雾剂应能喷出均匀的雾滴（粒）。每次揿压时能均匀地喷出一定的剂量。另外，应标明每瓶的装量和主药含量或药液、提取物的重量。

3.吸入用混悬型喷雾剂应作粒度检查。方法同气雾剂。

4.喷射试验按《中国药典》2010年版一部附录IZ【喷射试验】项下方法检查，计算每揿平均喷射量，应符合规定。

5.装量照《中国药典》2010版一部附录ⅫC最低装量检查法检查，应符合规定。

6.无菌和微生物限度检查方法同气雾剂。

 

本文源自：吸入制剂